Screening de Portadores
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A escala mundial, entre el 3 y el 6 % de los recién nacidos padece algún defecto congénito.
Origen:
- Origen desconocido: 50-60%
- Alteraciones genéticas: 20%
- Causas multifactoriales (combinación de factores ambientales y genéticos): 20%
- Influencias ambientales (contaminación química, fármacos, alcohol, tabaco, radiaciones): 1,37%
Entre los trastornos causados total o parcialmente por factores genéticos se reconocen tres tipos principales:
- Monogénicos
- Cromosómicos
- Multifactoriales
Otros como: Enfermedades mitocondriales.
Más de 20.000 trastornos tienen una base genética conocida, de los cuales, cerca de unos 10.000 se pueden identificar como trastornos monogénicos.
Más de 1.300 enfermedades hereditarias son transmitidas por progenitores completamente asintomáticos siguiendo patrones de herencia recesiva o recesiva ligada al cromosoma X.
En muchos casos, la primera vez que ocurre la enfermedad a lo largo de un linaje, sería impredecible, por lo que solo podrían tomarse medidas tras existir un individuo afecto, generando la necesidad de investigar a otros miembros de la familia su condición de portador, tal como se describe en el consejo genético clásico.
Los individuos portadores de enfermedades genéticas no suelen tener antecedentes personales o familiares relacionados con la enfermedad, por lo que desconocen la existencia del riesgo reproductivo genético.
Es fundamental poder identificar a portadores de este tipo de enfermedades, no sólo en parejas con deseos reproductivos, sino también en candidatos a ser donantes de gametos.
Se estima que todos los seres humanos serían portadores de variantes patogénicas en uno o varios genes asociados a enfermedades recesivas o ligadas al cromosoma X. Por este motivo, cerca del 2-3% de las parejas están en riesgo de tener descendencia afectada de una enfermedad hereditaria grave.
Al ser enfermedades recesivas, el estado de portador pasa desapercibido en la gran mayoría de casos, ya que se trata de personas sanas, asintomáticas, que desconocen su estado de portador.
Tests genéticos
El estudio de ADN, ARN, cromosomas, proteínas y ciertos metabolitos, con el fin de detectar genotipos relacionados a enfermedades, mutaciones, fenotipos o cariotipos con fines clínicos.
Evolución de la secuenciación genómica
1977
Desde 1977, la secuenciación Sanger ha sido la prueba estándar para la detección de variantes en el ADN. Su precisión en el análisis de datos ha permitido su uso en el diagnóstico de enfermedades monogénicas, pero en aquellos casos en los que se requería la secuenciación de múltiples genes, el método Sanger era tedioso y caro.
2000
La secuenciación del genoma humano que culminó en el año 2000 supuso un antes y un después en las pruebas genéticas. Gracias a las técnicas de secuenciación masiva (NGS), se pudieron analizar fragmentos más grandes de ADN, agilizar el proceso de lectura de la información genética y abaratar los costes.
2005
Desde el 2005, se inició la comercialización de las pruebas NGS las cuales han revolucionado la forma en la que se secuencian los genomas. Esta nueva tecnología ha permitido la lectura de millones de secuencias de forma masiva y paralela en un menor tiempo y a un menor coste por base, facilitando el diagnóstico de enfermedades de alta heterogeneidad genética y su aplicación en la práctica clínica.
El coste de la secuenciación del genoma a medida que avanzan los años ha superado la llamada Ley de Moore que dice que aproximadamente la velocidad de proceso se duplica cada dos años. La velocidad de secuenciación se sitúa por delante de la capacidad de análisis y entendimiento de la información genética.
Niveles de análisis en los estudios genéticos.
Primer nivel: Estudios genéticos de diagnóstico
En este caso el objetivo es conocer la alteración genética que se asocia con el fenotipo del paciente. En este escenario, es conveniente utilizar la técnica con mayor capacidad diagnóstica.
Segundo nivel: Estudios presintomáticos
Se trata de estudios de predisposición o susceptibilidad genética, o de enfermedades de aparición en la edad adulta, de forma que el tipo de trastorno es todavía inapreciable, debido en la mayoría de los casos a una historia familiar compatible con el trastorno.
Tercer nivel: Estudios de cribado genético
Se trata de un tipo especial de análisis genético dirigido a una población, o subpoblación, con unas características concretas (embarazadas de más de 35 años, recién nacidos, población estéril…). Los estudios de cribado genético de portadores se encuentran en este tercer nivel
Estrategias
Secuenciación dirigida: La más utilizada para cribado. Secuencia un número determinado y específico de genes que están relacionados con una enfermedad o grupo de enfermedades conocidas. Minimiza la posibilidad de hallazgos que no estén relacionados con la indicación de la prueba inicial. Esta técnica es de gran utilidad para el estudio de enfermedades con componente hereditario que ya tienen mutaciones o genes asociados a su etiología.
Secuenciación de exoma: Se secuencian todas las regiones codificantes del genoma, el exoma, el cual representa entre el 1 y el 2 % de la secuencia genómica completa y donde se hallan hasta el 85 % de las variantes genéticas reportadas como patogénicas. S identificación de genes causantes de patología cuando se desconoce la causa genética de un fenotipo clínico concreto o para aquellas enfermedades con alta heterogeneidad fenotípica y genética. Existe más dificultad para la interpretación de resultados.
Secuenciación de genoma completo: Esta prueba evalúa todas las bases del genoma, incluyendo las regiones no codificantes. Tiene como ventaja que es la mejor prueba para la detección de nuevas variantes genéticas y estructurales no descritas previamente, pero como mayor reto, la interpretación de los resultados. En la actualidad, su uso sigue siendo poco frecuente, debido a su alto coste.
Los estudios de cribado son estudios genéticos dirigidos a saber el estado de portador/no portador de determinadas enfermedades de herencia autosómica recesiva o recesiva ligada al cromosoma X, con el objetivo de establecer el riesgo genético para la descendencia de los futuros progenitores biológicos estudiados, en relación con las enfermedades incluidas en el estudio.
Del análisis y consejo genético clásico a los tests de cribado actuales
La identificación de individuos o parejas con elevado riesgo de transmisión de enfermedades genéticas a la descendencia. En este sentido, la disponibilidad de un historial familiar, complementado con tests identificando genotipos específicos, era una parte crucial del procedimiento del consejo genético, para dar estimaciones de riesgo concretas.
El principal problema para adoptar estrategias globales preconcepcionales estaba ligado a:
- El alto número de patologías genéticas para ser analizadas.
- El alto coste de analizar todas en conjunto.
- El tiempo en obtener los resultados.
Por lo que el cribado de portadores se enfocaba principalmente en aquellas presentes en una familia o grupo étnico concreto, especialmente si existía situación de consanguinidad.
Evolución de la secuenciación genómica
1970s
Empezaron a utilizarse tests para la detección de portadores para enfermedades genéticas en aquellos grupos étnicos con una incidencia relativamente alta de ciertas condiciones, como la Enfermedad de Tay-Sachs en las comunidades judías Ashkenazi y β-talasemia en poblaciones mediterráneas.
1990s
También en los años noventa en los Estados Unidos se planteó el cribado genético de portadores de la fibrosis quística en todas las parejas con interés reproductivo debido a alta frecuencia de portadores que existe en la población general (estimada de forma general en 1/20).
Así pues, el cribado se ha centrado tradicionalmente en la detección de un número de enfermedades genéticas según las antecedentes del paciente, origen étnico e historia familiar. Las limitaciones de este enfoque incluyen que las enfermedades genéticas no están aisladas dentro de determinadas poblaciones, y en el contexto de una población cada vez más multiétnica es un desafío estimar con precisión riesgo genético solo en la ascendencia étnica.
En los últimos años, han emergido paneles de cribado genético pan-éticos o expandidos, en los que se incluyen desde 10 hasta miles de enfermedades genéticas, que gracias a los avances en la secuenciación de próxima generación NGS, junto con la disminución de los costes de esta tecnología, hace posible cribar el estado de portador para un gran número de enfermedades recesivas.
Idealmente, los tests deberían realizarse preconcepcionalmente, ya que además de permitir saber el riesgo genético reproductivo, también permite la realización de los tests de manera secuencial, es decir, según los hallazgos de un miembro de la pareja, condicionaría la realización del test en el otro miembro de la pareja. No obstante, también se podría realizar el test prenatal.
Aunque existen recomendaciones por parte de las sociedades científicas sobre el listado de las variantes genéticas a incluir en los tests de cribado ampliados, no existe un estándar definido por lo que los criterios de inclusión de enfermedades en los paneles de ECS no son consistentes en laboratorios, y en la actualidad, la mayoría de los paneles incluyen muchas enfermedades que no se recomiendan para la detección de rutina. Además, el número y los tipos de enfermedades incluidas en los paneles de ECS varían de un laboratorio a otro.
Dadas la multitud de alteraciones que podrían ser incluidas en los paneles la Sociedad Americana de Obstetricia y Ginecología, ACOG (ACOG Committee 2017b) recomienda incluir afectaciones con los siguientes criterios:
- Frecuencia de portadores de 1/100 o mayor para enfermedades recesivas, con conocimiento del riesgo residual o una prevalencia de la enfermedad de 1 en 40.000.
- Tener detrimento sobre la calidad de vida.
- Causar alteraciones cognitivas o físicas importantes.
- Requerir cirugía o intervención médica.
- Asociación validada entre las mutaciones detectadas y la gravedad del trastorno.
- Aparición en edades precoces.
- No deberían de estar incluidas aquellas de aparición en la edad adulta, penetrancia variable y variable expresividad, así como las enfermedades dominantes.
En cualquier caso, los pacientes pueden decidir no saber el resultado de la prueba realizada, por lo que se les debe asesorar sobre las implicaciones sobre esa decisión.
Riesgos y limitaciones de los tests de cribado:
Variabilidad significativa entre el listado de las mutaciones incluidas en los diferentes paneles comerciales (fenotipo, severidad, incidencia).
Alguna de las variantes presentes en alguno de los genes analizados no se disponga de suficiente información clínica que permita interpretarlas y clasificarlas en base a su posible patogenicidad (causantes de patología).
Inclusión en algunos paneles de enfermedades con expresividad variable y penetrancia incompleta.
Falta de consenso sobre las enfermedades, así como de las variantes patogénicas a incluir en los distintos paneles.
Muchas de las enfermedades incluidas son rarísimas, mientras que otras enfermedades más prevalentes, no se incluyen por limitaciones técnicas.
Necesidad de personal cualificado para un correcto asesoramiento genético.
El estado de portador de algunas enfermedades puede tener implicaciones médicas.
Puede generar ansiedad o el efecto contrario, falsa seguridad. Los tests de cribado no incluyen todas las enfermedades genéticas existentes, bien porque se desconoce la base genética o porque no cumplen los criterios para ser incluidas en los tests de cribado. Sin olvidar, que un resultado negativo del test no excluye la posibilidad de aparición de una enfermedad genética en la descendencia debido a la posibilidad de aparición de una mutación de novo que surgen de manera espontánea, así como de los mosaicismos germinales.
Falta definir la actitud ante las distintas actualizaciones en los paneles de cribado, así como ante la existencia de hallazgos incidentales, sobretodo en los casos de secuenciación masiva del exoma y del genoma.
Aplicaciones de los tests de cribado en medicina reproductiva
Los tests de cribado de portadores están indicados para identificar parejas con alto riesgo de tener descendencia afectada con una enfermedad genética concreta, por lo que estarían indicados para todas las parejas con deseo reproductivo, independientemente de la utilización o no de medicina reproductiva.
Se estima que el riesgo de que ambos miembros de una pareja sean portadores de variantes patogénicas en un mismo gen es de un 2 a 3%. Por tanto, los pacientes deben ser informados de las estrategias para reducir el riesgo de tener descendencia afectada de una enfermedad hereditaria grave recesiva o ligada al cromosoma X que, en caso de no tomar ninguna medida preventiva, se estima entorno a un 0.5 %.La realización del test sería de manera preconcepcional.
Parejas que compartan mutación en las mismas variantes patogénicas, existirían distintas opciones reproductivas:
- La posibilidad de realizar diagnóstico genético preimplantacional de esta condición para evitar la transferencia de embriones afectados.
- La opción de cambiar un gameto por gametos de donante testado utilizando la misma aproximación y compatible para ésta y todas las otras enfermedades estudiadas.
- Tomar el riesgo conscientemente una vez conocidas las probabilidades y las consecuencias de la enfermedad (menos recomendable).
Es importante remarcar que estos tests no están incluyendo ni anormalidades cromosómicas (detectadas por vía del cariotipo rutinario, dependiendo de la extensión de la reestructuración) así como tampoco enfermedades complejas genéticamente o sin origen genético por ejemplo autismo o espina bífida, respectivamente.
La inclusión de cariotipo para detectar anormalidades cromosómicas que pudiesen producir gametos desequilibrados y embriones anormales se ha llevado a cabo extensivamente en reproducción asistida, principalmente cuando se utilizan gametos y embriones donados, aunque no es una práctica común entre parejas intentando la paternidad sin problemas de fertilidad.