El fallo total de fecundación en ICSI puede darse en el 3 % de los casos y puede deberse a: defectos en la activación ovocitaria, fallos en la descondensación de la cabeza del espermatozoide, formación anormal de los pronúcleos (estructuras que contienen la mitad de la dotación cromosómica tanto del óvulo como del espermatozoide), fragmentación del ácido desoxirribonucleico (ADN) del espermatozoide, etc.
Se conoce que la principal causa es la activación del óvulo, la misma que consiste en una serie de cambios producidos por el espermatozoide al entrar a este, y que concluyen con la fecundación. Esta activación de los óvulos actualmente puede realizarse de forma química con la utilización de ionóforos de calcio y también por estímulos eléctricos, a objeto de que las parejas infértiles tengan a su disposición nuevas alternativas para lograr un embarazo.